AbMap, le modèle du MIT qui affine la prédiction des structures d’anticorps

L’intelligence artificielle est devenue un outil important pour comprendre la forme des protéines, ces molécules dont dépend une grande partie du fonctionnement du vivant. Mais les anticorps, pièces maîtresses de notre défense immunitaire et médicaments biologiques de premier plan, restent un cas particulièrement ardu. Des chercheurs du MIT proposent désormais AbMap, une méthode computationnelle conçue pour mieux lire leurs structures et anticiper leur capacité à se lier à une cible.

L’enjeu est concret : lorsqu’un organisme rencontre un virus, une bactérie ou une autre substance étrangère, ses anticorps reconnaissent des portions précises de cette cible. Identifier rapidement ceux qui s’y attachent le plus efficacement peut aider la recherche à sélectionner des pistes thérapeutiques. Publiés début janvier 2025, ces travaux ne décrivent pas un médicament prêt à l’emploi. Ils fournissent en revanche un moyen de mieux filtrer un immense nombre de candidats avant les étapes expérimentales, longues et coûteuses.

Les anticorps, des protéines difficiles à modéliser

Un anticorps est souvent représenté sous la forme d’un Y. Aux extrémités de ses deux bras se trouvent des régions qui participent à la reconnaissance d’un antigène, c’est-à-dire une molécule perçue comme étrangère par le système immunitaire. Dans le cas du SARS-CoV-2, l’antigène visé peut notamment être la protéine Spike, utilisée par le virus pour interagir avec les cellules humaines.

La propriété la plus précieuse des anticorps est aussi ce qui complique leur analyse : leur diversité. Les zones directement impliquées dans la reconnaissance des antigènes sont dites hypervariables. De petites modifications dans la séquence d’acides aminés peuvent changer la forme locale de l’anticorps et, par conséquent, sa capacité à s’accrocher à une cible donnée.

Cette variété n’est pas marginale. Selon les combinaisons possibles de séquences d’acides aminés, le système immunitaire humain peut théoriquement générer jusqu’à 1 quintillion de variantes d’anticorps. Il ne s’agit évidemment pas de fabriquer et de tester physiquement chacune d’elles. C’est précisément le problème que cherche à résoudre la modélisation : réduire l’espace des possibilités pour concentrer les efforts de laboratoire sur les molécules les plus intéressantes.

Pourquoi les modèles généralistes atteignent leurs limites

Les grands modèles de langage employés dans cette recherche ne travaillent pas sur des phrases ordinaires. Ils sont entraînés sur des séquences de protéines, où chaque acide aminé peut être vu comme un symbole. En apprenant les régularités présentes dans de très grandes collections de séquences, ces modèles produisent des représentations numériques susceptibles de refléter certaines propriétés biologiques.

Cette approche est utile pour de nombreuses protéines. Toutefois, elle se heurte à une difficulté particulière avec les anticorps : les parties les plus déterminantes pour la reconnaissance d’un antigène sont justement celles qui changent le plus. Un modèle entraîné de manière très générale peut manquer de repères spécifiques pour comparer ces régions hypervariables, alors même que quelques changements y suffisent à modifier la fonction de la molécule.

Le défi ne consiste donc pas uniquement à prédire une forme en trois dimensions. Il faut aussi relier cette forme probable à une fonction : quel antigène l’anticorps peut-il reconnaître, et avec quelle force peut-il s’y lier ? C’est cette double question, structurelle et fonctionnelle, que l’équipe du MIT a voulu mieux traiter.

AbMap ajoute des informations propres aux anticorps

AbMap est un modèle computationnel qui s’appuie sur des grands modèles de langage dédiés aux protéines, tout en y ajoutant des modules conçus pour les anticorps. La méthode intègre notamment des informations tirées de séquences et de structures d’anticorps disponibles dans la Protein Data Bank, une base de données de référence pour les structures biomoléculaires.

L’objectif est de produire une représentation plus utile des anticorps, y compris lorsque leurs séquences sont très différentes. Au lieu de se limiter aux ressemblances globales entre protéines, AbMap cherche à mieux prendre en compte les informations associées aux régions qui gouvernent la reconnaissance d’un antigène. Cela améliore à la fois l’analyse des structures et l’estimation de la force de liaison.

Les chercheurs ont ainsi utilisé le modèle pour examiner des anticorps capables de neutraliser la protéine Spike du SARS-CoV-2. Dans ce type de tâche, la valeur d’un outil informatique réside dans sa capacité à trouver, parmi de nombreux candidats, des familles ou des regroupements d’anticorps qui méritent une évaluation plus poussée.

Des résultats prometteurs contre la protéine Spike

Dans les expériences préliminaires rapportées par l’équipe, 82 % des anticorps testés issus de clusters identifiés par le modèle affichaient une force de liaison supérieure à celle des anticorps originaux. Ce résultat suggère que le regroupement proposé par AbMap peut orienter les chercheurs vers des candidats dont les propriétés de liaison sont améliorées.

Le chiffre doit être interprété pour ce qu’il mesure. Il concerne les anticorps testés dans ces clusters et leur force de liaison comparée aux anticorps de départ. Il ne permet pas, à lui seul, d’affirmer qu’un traitement est efficace chez l’humain, ni de prédire l’ensemble des propriétés nécessaires à un médicament, comme sa tolérance, sa stabilité ou son comportement dans l’organisme.

Il illustre néanmoins un avantage potentiel important pour le développement des médicaments biologiques. Les équipes peuvent utiliser un modèle comme AbMap pour écarter plus tôt des options moins convaincantes et concentrer les essais sur des molécules plus prometteuses. Dans un domaine où les campagnes de sélection et de caractérisation peuvent porter sur un grand nombre de séquences, cette priorisation pourrait contribuer à réduire les coûts de recherche et à accélérer certaines décisions.

Mieux comprendre les réponses immunitaires individuelles

Les applications envisagées dépassent la recherche d’un anticorps thérapeutique contre le Covid-19. Chaque personne possède un répertoire d’anticorps façonné par son histoire immunitaire. Étudier ces répertoires est complexe, car deux individus peuvent présenter des séquences très éloignées tout en produisant des anticorps qui remplissent des fonctions proches.

Grâce à une analyse davantage centrée sur la structure et la liaison, AbMap pourrait aider à identifier de telles similarités fonctionnelles. Cette perspective est particulièrement intéressante pour comprendre les différences observées face à une même infection. Pourquoi certaines personnes répondent-elles plus fortement à un agent pathogène ? Pourquoi des individus parfois qualifiés de super répondeurs au VIH développent-ils des réponses immunitaires remarquables ?

La méthode offre une voie pour examiner ces questions sans supposer que des répertoires très différents dans leur séquence sont nécessairement différents dans leur fonction. Elle peut aider à rapprocher des anticorps qui semblent éloignés à première vue, mais qui présentent des caractéristiques structurelles ou de liaison comparables. C’est un changement de perspective utile pour étudier l’immunité humaine dans toute sa diversité.

Une recherche à l’interface de l’IA et de la biologie

Les travaux ont bénéficié du soutien de Sanofi et de l’Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health. Ce financement reflète l’intérêt croissant de la recherche biomédicale pour les outils d’intelligence artificielle capables d’exploiter des ensembles de données biologiques massifs.

L’intérêt d’AbMap tient aussi à son positionnement. La méthode ne cherche pas seulement à générer une image plausible d’un anticorps. Elle relie cette représentation à des données sur la fonction, en particulier la liaison à des antigènes. Or cette articulation est essentielle pour les applications thérapeutiques : un anticorps peut avoir une structure prédite, mais sa valeur dépendra de son interaction effective avec la cible recherchée.

Pour les laboratoires et les entreprises pharmaceutiques, une telle approche pourrait faciliter l’exploration de candidats contre des maladies infectieuses comme le Covid-19 ou le VIH. Pour la recherche fondamentale, elle ouvre aussi la possibilité de mieux relier les séquences observées dans les répertoires immunitaires à leurs propriétés biologiques.

Ce qu’il faut surveiller

La prochaine étape sera de déterminer dans quelle mesure les performances observées se confirment sur des ensembles d’anticorps plus larges, des antigènes variés et des conditions expérimentales différentes. La qualité des prédictions dépend notamment des données structurelles et fonctionnelles disponibles, ainsi que de leur représentativité face à l’immense diversité des anticorps possibles.

Il faudra également mesurer la capacité du modèle à guider des programmes de découverte dans des situations réelles, où la force de liaison n’est qu’un critère parmi d’autres. Un candidat thérapeutique doit aussi pouvoir être fabriqué, rester stable et présenter un profil de sécurité satisfaisant.

À ce stade, AbMap apporte surtout une démonstration : les modèles d’IA généralistes peuvent être renforcés par des informations ciblées pour mieux aborder les singularités des anticorps. Si cette approche se généralise, elle pourrait devenir un outil précieux pour passer plus rapidement d’une grande diversité de séquences à un nombre réduit de candidats à tester, tout en améliorant la compréhension des réponses immunitaires individuelles.